שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > דרכי נשימה - גליון מס' 1 > יתר לחץ דם ריאתי
דרכי נשימה
פברואר 2009 February | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות ריאה במבוגרים
יתר לחץ דם ריאתי


ד"ר רפאל וולף, ד"ר עופר אמיר - המערך הקרדיולוגי מרכז רפואי כרמל, היחידה לאי ספיקת הלב, מרכז רפואי לין, חיפה

יתר לחץ דם ריאתי (ילד"ר) היא מחלה פרוגרסיבית הפוגעת בכלי הדם הקטנים וגורמת לעליית תנגודת כלי הדם הריאתיים גורמת לאי ספיקה ימנית ולמוות.
ילד"ר סווג באופן מסורתי כראשוני (אידיופטי) או שניוני. כיום ידוע שילד"ר המופיע בקבוצת מחלות מסוימות הוא בעל מאפיינים היסטופתולוגיים ותגובה לטיפול תרופתי הדומה לילד"ר ראשוני. מסיבה זו סיווג ארגון הבריאות העולמי את המחלות שבהן מופיע ילד"ר ל-5 קבוצות בהתאם למנגנון המחלה והתגובה לטיפול (טבלה 1). הקבוצה הראשונה בסיווג כוללת את החולים עם יתר לחץ דם ריאתי ראשוני וכן את קבוצת המחלות עם ילד"ר עם מאפיינים דומים לחולים אלו.
מאפיינים אלו כוללים: כיווץ כלי הדם ((Vasoconstriction, שגשוג תאי שריר חלק/אנתודל (Proliferation), קרישיות יתר (Thrombosis) ופגיעה בתפקוד האנדותל.
סקירה זו תתמקד בקבוצה הראשונה בסיווג.
ילד"ר מוגדר כלחץ הדם בעורק הריאתי >25 ממ"כ במנוחה או >30 ממ"כ במאמץ, לחץ יתד (Wedge Pressure) קטן מ-15 ממ"כ ותנגודת וסקולרית ריאתית >.3wood
הסימפטומים הקשורים לילד"ר אינם ייחודיים וכוללים קוצר נשימה במאמץ, כאבים בחזה, פרה-עילפון/עילפון, פלפיטציות, ירידה ביכולת תפקודית וסמני אי ספיקת לב ימנית, כמו למשל: בצקות פריפריות.
מכיוון שתלונות החולים אינן ייחודיות לילד"ר, קיים עיכוב ניכר מתחילת הסימפטומים עד לאבחון המחלה, וחולים רבים מתגלים כאשר המחלה כבר בשלב מתקדם. לכן, יש צורך בחשד קליני גבוה מצד הרופא המטפל.
בדיקת הסקירה המומלצת לאבחון יתר לחץ דם ריאתי היא בדיקת אקוקרדיוגרם (אקו)-לב. בעזרת אקו-לב ניתן להעריך את הלחץ העורקי-ריאתי הסיסטולי, לשלול סיבות לבביות (מחלה מסתמית, למשל) ללחץ ריאתי גבוה, ולהעריך את השפעת לחץ הדם הריאתי על הלב הימני.
אף שיש התאמה טובה בין ערכי לחץ הדם הריאתי באקו-לב לצנתור לב ימני (0.57-0.93), צנתור לב ימני חיוני לאבחנה של יתר לחץ דם ריאתי, לצורך הערכה של חומרת הפגיעה ההמודינמית ובדיקת תגובתיות כלי הדם הריאתיים למתן מרחיבי כלי דם ריאתיים .אי לכך, בדיקת הבחירה היא צנתור לב ימני.
למרות המידע המועט הקיים בנושא התהליך הפתוגני של רוב צורות ילד"ר, חלה התקדמות ניכרת בהבנת הבסיס המולקולרי/גנטי והביולוגיה התאית של ילד"ר אידיופטי. להלן סקירה קצרה של מדיאטורים שונים המעורבים בפתוגנזיס של יתר לחץ דם ריאתי (טבלה 2).



א. Prostacycline and Thromboxane A2
תוצרים אלה הם תוצרי פירוק של Arachidonic Acid.
פרוסטציקלין PGI2 הוא וזודילטור פוטנטי, מעכב שפעול טסיות ומונע פרוליפרציית שריר חלק. לעומת זאת, TX A2 הוא וזוקונסטריקטור פוטנטי ומגביר פעילות טסיות.
במצבי ילד"ר רמת TX A2 מוגברת ביחס לרמת פרוסטציקלין (נמצא שייצור האנזים Prostacycline Synthase מופחת בעורקיקי הריאות בחולים עם ילד"ר).
ב. Endothelin-1
וזוקונסטריקטור וגורם לפרוליפרציית תאי שריר חלק בעורקי הריאות. רמתו מוגברת בחולי ילד"ר וביחס הפוך לזרימת הדם הריאתית ולתפוקת הלב בחולים.
ג. Nitric Oxide
ייצור NO הגורם לווזודילטציה, עיכוב פעילות טסיות ופרוליפרציית תאי שריר חלק מזורז על ידי משפחת אנזימי (NO Synthase) NOS. בחולי ילד"ר נמצאה רמה נמוכה מהרגיל של (Endothelial NOS) eNOS בכלי הדם הריאתיים במצבי ילד"ר.
ד. :5-HT Serotonin
וזוקונסטריקטור ומוביל להיפרטרופיה והיפרפלזיית תאי שריר חלק.
בחולי ילד"ר נמצאה רמה מוגברת של סרוטונין בפלזמה ובמקביל רמה נמוכה בטסיות.
ה. Vasoactive Intestinal Peptide) VIP)
וזודילטור סיסטמי ומעכב פעילות טסיות. רמתו נמוכה בסרום ובריאות בחולי ילד"ר.
ו. Vascular Endothelial Growth Factor
מוגבר במצבי היפוקסיה ובמקביל קיימת עלייה בביטוי רצפטורים ל-VEGF. בחולי ילד"ר נמצאה רמה מוגברת של VEGF ב-Plexiform Lesions שקיימים בכלי הדם הריאתיים.
לסיכום, במצבי ילד"ר קיים חוסר איזון/שווי משקל בפקטורים וסקולריים הנוטה לכיוון וזוקונסטריקציה, פרוליפרציית תאים וסקולריים וטרומבוזיס.

טבלה 2: מדיאטורים שונים המעורבים בפתוגנזיס של יתר לחץ דם ריאתי



גורמים/מחלות הקשורים עם ילד"ר
א. מדכאי תיאבון/תרופות להרזיה (Anorexigens)
הקשר בין שימוש בתרופות להרזיה וילד"ר דווח תחילה
ב-1960 באירופה בעת שימוש בתרופת Fumarate Aminorex ובהמשך בשימוש ב-Fenfluramine בשנות ה-80. המנגנון קשור בשינוי רמות סרוטונין וההשפעה עלולה להופיע תוך מספר שבועות של טיפול.
ב. Scleroderma
בניתוחים שלאחר המוות של חולי סקלרודרמה ניתן למצוא בכ-80% מהחולים עם CREST שינויים היסטופתולוגיים המאפיינים ילד"ר. עם זאת, במהלך החיים "רק"
15%-10% מהחולים מפתחים ילד"ר בעל משמעות קלינית. שינויים היסטולוגיים דומים קיימים גם בחולי SLE, MCTD וכן Rheumatoid Arthritis. בכל המצבים היה קשר בין הופעת ילד"ר לתופעת Raynaud’s.
ג. זיהום ב-HIV
הדיווח הראשון על הקשר שבין זיהום ב-HIV לילד"ר הוא ב-1991. כיום מדווח על שכיחות ילד"ר ב-0.5% מחולי HIV (שיעור הגבוה פי 12-6 מאוכלוסייה רגילה). פיתוח ילד"ר קשור למשך זמן הזיהום. בחלק מהחולים המנגנון קשור ישירות לווירוס ה-AIDS ובחלק משני לאמבוליות ריאתיות של "גוף זר" (שימוש בהזרקות סמים) או ליל"ד פורטלי (זיהום במקביל ב-Hepatitis).
ג. זיהום ב-Herpes Virus
וירוס ההרפס 8 (HHV-8) גורם ל-SK (Kaposi’s Sarcoma).
היסטולוגיית ה-Plexiform Lesions הדומה בילד"ר וב-KS הובילה למציאת סמנים של HHV-8 בביופסיות רקמות ריאה מחולי ילד"ר.
ד. יתר ל"ד פורטלי
קיים קשר שאינו שכיח בין ילד"ר ליל"ד פורטלי. בנתיחות נפטרי שחמת הכבד נמצאו שינויים המאפיינים ילד"ר בשכיחות של 0.75%. בבדיקות המודינמיות נמצאה אף שכיחות מוגברת של ילד"ר בחולים עם יל"ד פורטלי
(5%-2%). הסיכון לפתח ילד"ר עולה בהתאם למשך זמן קיום יל"ד פורטלי (יש לציין כי במצב של שחמת הכבד ללא יל"ד פורטלי שכיחות ילד"ר היא נמוכה). המנגנון הקושר בין יל"ד פורטלי לילד"ר אינו ברור.
ה. טרומבוציטוזיס
ילד"ר מדווח בחולי SDM (Myelodysplastic Syn) + טרומבוציטוזיס. הקשר בין המצבים קשור למספר גורמים, כגון: יל"ד פורטלי, השפעת כימותרפיה על כלי בדם הריאתיים וכד'. עם זאת נמצאה התאמה בין מספר הטסיות לדרגת ילד"ר: מנגנונים אפשריים כוללים רמות סרוטונין מוגברות וכן ביטוי יתר של Growth Factor וכן TGF-B
(Transforming Growth Factor B). חומרים אלו מופרשים מטסיות וגורמים לפרוליפרציית תאי שריר חלק. הורדת ספירת הטסיות מביאה להקטנת ילד"ר.
ו. Hemoglobinopathies
פורסמו עבודות שבהן נמצא ילד"ר בחולי טלסמיה (בעיקר B-Thalassemia). כמו כן, בחולי אנמיה חרמשית (Sickle Cell) שכיחות ילד"ר שנמצאה בבדיקות אקו היא 30%-8%. נמצא שדרגת לחץ הדם הממוצע בעורק הריאה נמצאת ביחס הפוך לתוחלת החיים. במצבי אנמיה המוליטית נמצא הרס מוגבר של Nitric Oxide ע"י המוגלובין חופשי.

קשר גנטי לילד"ר
קרוב לוודאי, שהתפתחות ילד"ר קשורה בשילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים (תרשים 1).
א. TGF-B Receptor Pathway
נמצאו 2 גנים במשפחת TGF-B Receptors הקשורים לילד"ר משפחתי.
ב. Serotoninergic Pathway
נמצאה פרוליפרציית תאי שריר חלק מוגברת בילד"ר הקשורה ברמות סרוטונין מוגברות (נמצאה עלייה ברמת Serotonin Transporter=5-HTT).
לאחרונה, פורסם מחקר ריאה שהראה השפעת היפוקסיה לפיתוח ילד"ר דרך הגברת ביטוי 5-HT2B.

הבסיס המולקולרי לטיפול התרופתי ביתר לחץ דם ריאתי

במהלך השנים חלה התקדמות ניכרת בטיפול בילד"ר המובילה להקלה סימפטומטית והארכת תוחלת החיים.
הטיפולים העיקריים כוללים (ציור 2):
1. Vasodilators
2. Anticoagulants
3. Antiplatelet Agents
4.Antinflammatory
5. Vascular Remodeling Therapies
הטיפול ביתר לחץ דם ריאתי
1. טיפול בסיסי
א. במצבי ילד"ר קיימת הפרעה/הגבלה בזרימת הדם
הריאתית, ומצבים המלווים בעלייה בדרישת חמצן עלולים להחמיר את הלחץ הריאתי ולהוביל לאי ספיקת לב ימין. לכן, יש להימנע מפעילות גופנית מאומצת בחולי ילד"ר תסמיניים.

תרשים 1: התאוריה הקיימת כיום לפיתוח יתר לחץ דם ריאתי משלבת גורם סיכון גנטי עם השפעות סביבתיות


ב. מתן חמצן בחולים היפוקסמים לשמירת רווי חמצן >90%.
ג. במצבי אי ספיקת לב ימין יש לתת משתנים. השימוש
ב-Digoxin בעיקר אם קיימת במקביל הפרעה בתפקוד סיסטולי של חדר שמאל ובמצבי פרפור פרוזדורים.
ד. איסור היריון בחולות יתר לחץ דם ריאתי בשל סיכון מוגבר ליולדת ולעובר.
ה. אנטיקואגולציה: ההיגיון בטיפול הוא שילוב גורמי סיכון בחולים לקרישיות יתר, כגון: אי ספיקת לב, היעדר פעילות גופנית ובייחוד נוכחות טרומבוזיס עורקי בניתוחי נפטרי Primary Pulmonary Hypertension. עם זאת קיים מספר מצומצם של עבודות בטיפול עם קומדין בחולי ילד"ר.
2. חוסמי תעלות סידן
תהליך מרכזי בפיתוח ילד"ר הוא וזוקונסטריקציה. פורסמו מספר מחקרים לא מבוקרים שהסיקו שהטיפול בחוסמי תעלות סידן מאריך הישרדות בקרב החולים.
חולים שעשויים להשתפר עם הטיפול הם אלו שבמהלך צנתור ימני מגיבים למתן Vasodilators, כגון: Nitric Oxide או Adenosine (הקריטריונים לתגובה הם ירידת Pulmonary A Pressure/Pulmonary Vascular Resistance בשיעור של 20%. ערך Mean PAP <04 ממ"כ).
3. Sildenafil
במצבי ילד"ר קיים פגם בייצור Nitric Oxide - דבר המגביר וזוקונסטריקציה ושפעול טסיות.
Sildenafil הוא מעכב PDE-5 (אנזים הגורם לפירוק NO) – מוביל להגברת פעילות Nitric Oxide אנדוגני ולהשפעה וזודילטורית ריאתית. במחקר מבוקר
כפול-סמיות הכלל הוא טיפול ל-12 שבועות ב-278 חולים נמצא שיפור משמעותי ביכולת תפקודית ומדדים המודינמיים.
4. Endothelin – Receptor
Antagonists
א. Bosentan

ET-1 הוא וזוקונסטריקטור פוטנטי וכן גורם לפרוליפרציית תאי שריר חלק וסקולרי עם השפעות אינפלמטוריות והגברת ביטוי מולקולות הדבקה. השפעותיו מתווכות דרך 2 רצפטורים:  ET-A ,ET-B.
Bosentan פועל על 2 הרצפטורים. דווח ששימוש בתרופה הוריד משמעותית לחצים ריאתיים, העלה תפוקת לב ושיפר מבחן 6 Min Walk.
התרופה עוברת מטבוליזם כבדי ויש צורך בניטור אנזימי כבד בעת הטיפול.
ב. Sitaxsentan/Ambrisentan
פועלים סלקטיבית על רצפטור ET-A.
5. Prostacyclin Therapy
א. Intravenous Prostacyclin-Epoprostenol
PG-I2 הוא תוצר פירוק עיקרי של Arachidonic Acid באנדותל הווסקולרי. השפעותיו כוללות הרפיית שריר חלק דרך הגברת CAMP ועיכוב פרוליפרציית תאי שריר חלק. כמו כן, הוא מעכב אגרגציית טסיות.
שימוש במתן תוך-ורידי החל בשנות ה-80 (Epoprostenol) ובמחקר פרוספקטיבי נמצא שיפור ביכולת תפקודית, ירידה בלחצים ובתנגודת ריאתית בקבוצת המטופלים. נוסף על כך, נמצא שהטיפול הביא לשיפור בהישרדות החולים.
הטיפול ניתן תוך-ורידי בשל זמן מחצית חיים קצר (3 דקות) ודורש שימוש במשאבה ועירוי מרכזי. תופעות הלוואי כוללות כאב בלסת, כאבי ראש, שלשולים/בחילות ובמקרים קשים יותר סיבוכי זיהום באזור הצנתר.





ב. Subcutaneous Treprostinil

הוא Prostacyclin Analogue יציב הניתן כעירוי תת-עורי מתמשך. בעבודות נמצא שיפור ביכולת תפקודית ושיפור המודינמי בעיקר בחולים שהגיעו למינוני טיפול גבוהים. תופעות הלוואי הם כאב באזור מתן העירוי וכן זיהום.
ג. Inhaled Iloprost
פרוסטציקלין יציב הניתן דרך משאף, מגביר סלקטיביות ריאתית. אחד החסרונות הוא זמן השפעה קצר טווח, ולכן דורש מספר רב של שימוש במהלך היום. במחקר רב מרכזי, מבוקר הכלל 207 חולי ילד"ר (NYHA ¾) נמצא שיפור תפקודי משמעותי וכן שיפור המודינמי.
6. שילוב טיפולים
(Combination Therapy)

במהלך השנים לאור הבנת התהליכים/מנגנונים המתרחשים בחולי יתר לחץ דם ריאתי הוחל בטיפול משולב. נמצא לדוגמה שמתן Bosentan או Sildenafil כתוספת לפרוסטציקלין הביא לשיפור קליני בחלק מהחולים.
7. טיפולים כירורגים ביתר
     לחץ דם ריאתי

א. השתלת ריאה
ב. Atrial Septostomy
תרשים 3 מדגים עץ החלטה לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי במקרים של Class III & IV.

References
1.    McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, Early Detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2004;126:14-34
2.    Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2004;126 35-62
3.    Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary Arterial Hypertension: Review. NEJM 2004;351:1655-1665
4.    Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Review. NEJM 2004;351:1425-1436
5.    Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2007;131:1917-1928
6.    Nazzareno G, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. (SUPER Study) NEJM 2005;353:2148-2157
7.    Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM 2002;346:896-903

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©