שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Cardiology Updates And Reviews - גליון מס' 4 > תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב
יולי 2009 July | גיליון מס' 4 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב


ד"ר שילה לוטן מנהל השירות לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

תקציר
מחלות לב וכלי הדם הן הסיבה החשובה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. חולים הסובלים ממחלות אלה מטופלים לעתים קרובות במספר רב של תרופות, חלק מהן כטיפול במחלות נלוות כסוכרת. אנסה לסקור תגובות בין-תרופתיות חשובות, בין תרופות למזון ובין תרופות לתוספי מזון. אביא אינטראקציות בדרגה D ומעלה, כלומר בדרך כלל יש להימנע מהשילוב.

חוסמי בטא (β-Blockers) ותרופות לטיפול בהפרעות קצב
לתרופות אלה אינטראקציות עם תרופות המשפיעות על מערכת ההולכה כ-
Verapamil ,Digoxin ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קצב. אף על פי ששילוב כזה יכול לגרום ברדיקרדיה וחסמים בהולכה, לעתים אין מנוס משילוב כדי להאט פרפור פרוזדורים. השילוב של Verapamil ו-Digoxin אינו רצוי כיוון שנוסף על העובדה ששאר השילובים עדיפים, Verapamil מקטין פינוי Digoxin ועלייה ברמתו בנסיוב, ועלול לגרום עם הזמן הגברת האפקט והרעלת Digoxin )2,1).
Alpha1-Blockers ו-β-Blockers - השילוב עלול לגרום ל-Ortosttic Hypotension קשה, ורצוי להימנע ממנו. אם חייבים להשתמש בשילוב חוסמי אלפא וביטא לטיפול ב-BPH, מומלץ להשתמש ב-Tamsulosin ולא בתרופות אחרות (4,3).
Dronedarone בשילוב עם חוסמי בטא גורם ברדיקרדיה, נוסף על כך התרופה מאטה את פינוי רוב חוסמי הביטא (שתי התרופות עוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום CYP2D6 והאפקט בעיקר ב-Extensive Metabolizers). אם חייבים להשתמש בשילוב זה יש להשתמש במינונים התחלתיים נמוכים של חוסמי בטא ולעלות באטיות תוך מעקב צמוד (5).
RiTUXimab מגביר אפקט תרופות להורדת לחץ דם. מומלץ לא לתת תרופות אלה לפחות 12 שעות לפני הטיפול ב-RiTUXimab (6).
Aspirin - שילוב של אספירין עם צמחים המצויים בתוספי מזון ואף ירקות המשמשים למאכל כסלרי, נבטים, שום ותה ירוק מגבירים את אפקט האספירין משמעותית (7) במינונים הנמוכים המשמשים בטיפול אין לתופעה זו משמעות, אך במינון תרפויטי למחלות ריאומטיות או כנוגד כאב יש להתחשב באינטראקציות אלה. אינטראקציה דומה עם מעכבי
Carbonuc Anhydrase. בשילוב עם נוגדי קרישה סכנת הדימום גוברת, ויש לשים לב אם השילוב חשוב. כנ"ל בשילוב עם Clopidogrel (פלוויקס).
Clopidogrel (פלוויקס) - צמחים רבים, וכן תרופות כרוב ה-NSAIDs וכן Fluoxetine ו-Citalopram מגבירים את הסיכון לדימום, גם על ידי הגברת האפקט על הטסיות וגם כיוון שלחלק לא מבוטל של הצמחים יש אפקט דמוי Warfarin.
מובן שגם סכנת הדמם בטיפול משולב עם קומדין עולה, ויש לשקול בזהירות את הצורך בשילוב. בשילוב עם תרופות מקבוצת ה-PPI יורדת משמעותית יעילות Clopidogrel. ירידה זו קורית כיוון ש-Clopidogrel הוא Prodrug ועובר מטבוליזם על ידי 7 ציטוכרומים מקבוצת CYP450 כדי להפכו למטבוליטים פעילים. לירידה זו משמעות קלינית והוכחה לעלייה בחסימת תומכנים ולמוות. בשימוש משולב של Clopidogrel ו-PPI יש להימנע מהשילוב ואם קיימת הוראה לשימוש בסותרי חומצה, עדיף להשתמש בחוסמי H2. קיימת שונות בהשפעת PPI שונים, כאשר נראה שהאפקט הקטן ביותר הוא של Pantoprazole, אך תוצאות אלה מסתמכות על מחקר יחיד. בשלב זה, אם חייבים להשתמש בשילוב של Clopidrogel ו-PPI נראה שעדיף להשתמש בו, אך כאמור, אם השילוב אינו חיוני, יש להימנע ממנו (8).
Amiodarone (פרוקור) - בשילוב עם תרופות אנטי-אריתמיות מקבוצת C1 יש הארכה של מקטע QT ועלייה בשכיחות הפרעות קצב, כולל קטלניות. יש להימנע משילוב כזה. המנגנון הוא עיכוב מטבוליזם של תרופות מקבוצת A1 על ידי ציטוכרומים, CYP3A4 CYP2C8/9 וכן (9) CYP2D6.
שילוב עם חוסמי סידן Nondhydropyridine (Diltiazem ,Verapamil) עלול לגרום ברדיקרדיה קשה ו-Sinus Arrest. אם אפשר יש להימנע מהשילוב (10).
Digoxin - השילוב מסוכן משתי סיבות, אחת, שתיהן מעכבות הולכה באזור ה-AV node ושנייה, Amiodarone גורם לעלייה של 70% עד 400% ברמת ה-Digoxin, בדרך כלל תוך כמה שבועות מתחילת הטיפול. אינטראקציה זו מסוכנת במיוחד כיוון שאינה מופיעה מייד אחרי תחילת הטיפול. אם חיוני לטפל ב-Amiodarone יחד עם Digoxin, יש להוריד את המנה לחצי עד רבע מהמינון המותאם לאותו חולה ולעקוב אחר רמות ה-Digoxin בנסיוב (11).
Colchicine: Amiodarone - שייך לקבוצת תרופות המעכבות P-Glycoprotein. הוא גורם לעלייה של רמות תרופה זו בנסיוב ובמוח. אם חייבים לטפל בתרופה זו יש להוריד את המינון ל-0.5mg חד-פעמי, ואת המנה הבאה לתת רק 3 ימים אחר כך. בחולי FMF המינון המכסימלי הוא 0.5mgx1 ביום תוך מעקב אחרי סימנים של תופעות לוואי כבחילות, כאבי בטן והקאות. אין לטפל בשילוב זה בחולים הסובלים גם ממחלת כבד. גם
Clarithromycin ,Ketoconazole ,Ritonavir ,Verapamil ,Diltiazem הם מעכבים של P-Glycoprotein וכאשר בדקו את האפקט של מתן יחד עם Colchicine ראו עלייה של 390%-90% ב-AUC. כך שגם מתרופות אלה כדאי להימנע בשילוב עם Amiodarone. לתרופות רבות נוספות יש אינטראקציות עם Amiodarone כך שהמלצתי היא לבדוק אפשרות לאינטראקציות בכל תרופה חדשה שרוצים להוסיף לחולה המטופל בתרופה, כיוון שאי אפשר לזכור את כולן (12).

חוסמי סידן  Verapamil ,Diltiazem) Nonhydroperidine)
לתרופות אלה אינטראקציה עם תרופות רבות ויש לשים לב לכך. בארץ משתמשים בעיקר ב-Verapamil ולכן נתייחס לתגובות של תרופה זו עם תרופות אחרות. רוב התגובות משותפות ל-Verapamil ו-Diltiazem, אך מומלץ לבדוק שוב כאשר רושמים אחת מהתרופות המוזכרות יחד עם Diltiazem.
שימוש יחד עם Amiodarone, כפי שהזכרנו קודם, יכול לגרום ברדיקרדיה, Sinus Arrest ושוק, כיוון שכל התרופות האלה הן אינוטרופיות שליליות וגורמות להאטת ההולכה באזור ה-AV node. לא מומלץ לשלב תרופות אלה יחדיו, אלא כאשר אין אלטרנטיבה (10).
Atrovastatin (ליפיטור) - בשימוש בתרופות אלה יש עלייה ברמות Atrovastatin ולכן יש להקטין את מינון התרופה ולהזהיר את החולה מפני הופעת סימנים אופייניים ככאבי שרירים. נוסף על כך יש לעקוב אחרי תפקודי הכבד (13). לציין שסטטינים אחרים מושפעים פחות מטיפול ב-Verapamil.
Colchicine - לנסות להשתמש בתרופה אחרת ל-Gout. ב-FMF עד 1 מ"ג ליום ולעקוב אחרי החולה (14).
Benzodiazepines - עוברים מטבוליזם על ידי אוקסידציה (רובם), להקטין מינון לחצי.
Digoxin - מגבירים את האפקט על ההולכה ומורידים את פינוי התרופה. השילוב לא מומלץ.
Statins - פינוי חלק מהסטטינים, בעיקר Simvastatin ואולי גם Atorvastatin (סובסטרטים של CYP3A4) מואט. יש לשקול החלפת Statin בחולה המטופל ב-Verapamil.
Macrolides - מאיטים את פינוי Verapamil יש לנסות להימנע מהשילוב או להקטין מינון Verapamil.
Phenytoin - כל חוסמי הסידן בשימוש בארץ מעלים את רמת התרופה. יש להקטין מינון ולעקוב אחרי רמות Phenytoin בנסיוב. גם Phenytoin מעלה רמות חוסמי סידן, יש לעקוב ולהתאים מינון (15).
Dronedarone - יש עלייה של פי 1.7-1.5 ברמות Verapamil ו-Diltiazem, בהתאמה. כן קיים אפקט על ההולכה. יש להקטין מינון חוסמי הסידן ולעקוב, כולל מעקב אלקטרוקרדיוגרפי: עלייה ברמות Cyclosporine של כ-40%, יש לעקוב אחר הרמות ולהתאים מינון.
ישנן תרופות נוספות, שכיחות פחות בשימוש, שלהן אינטראקציות עם חוסמי סידן מקבוצת ה-Nondhydropyridines. כמו בהוספת כל תרופה חדשה יש לבדוק אינטראקציות לפני הרישום.
חוסמי סידן מקבוצת ה-Dihydropiridines, קבוצת תרופות הנמצאת בשימוש נרחב
הבטיחות של התרופות החדשות מקבוצה זו גבוהה ולהן פחות תופעות לוואי, כך שלדעתי אין הכרח להשתמש בתרופות הישנות יותר ברוב המקרים. כדוגמה, נשתמש ב-Amlodipine.
Macrolides - רמותAmlodipine עולות ב-100% לערך, וכן עולות רמות מקרולידים. יש מקום להוריד מינון Amlodipine למשך הטיפול ולעקוב אחר לחץ הדם (16).
מעכבים חזקים של CYP3A4 (רשימה ארוכה) - מעלים את רמות ה-Amlodipine, ובהתאם את האפקט הפרמקודינמי. יש לעקוב אחרי לחץ הדם ולהתאים מינון התרופה או להשתמש בתרופה אחרת.
Protease Inhibitors - יכולים להקטין את האפקט הפרמקודינמי של Dihydropiridines. לעקוב.
יש תגובות בין-תרופתיות עם תרופות נוספות כ-Phenytoin ו-RiTUXimab, רובן אינן חמורות, אך יש לבדוק אינטראקציות לפני הרישום.
Nitrates Phosphodiesterase 5 Inhibitors - מעלים את האפקט הוזודילטטורי של Nitrates. אין להשתמש בניטרטים במשך 24 שעות אחרי נטילת Sildenafil, ו-48 שעות אחרי נטילת Tadalafil. תרופות משתי הקבוצות פועלות דרך cGMP – ניטרטים מגבירים את ייצורו ו-PDE מאטים את הפירוק.
האפקט על לחץ הדם יכול להיות דרמטי: נצפו ירידות של 30 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי (17).
Rosiglitazone - ניטרטים מעלים שכיחות איסכמיה מיוקרדיאלית בחולים המטופלים בתרופה. אף שעל פי הוראות היצרן השילוב אינו אסור, נראה על פי מחקרים שעדיף להימנע ממנו.
מעכבים חזקים של CYP3A4 - מעלים את אפקט התרופה. רצוי להימנע מהשילוב או להקטין מינון ניטרטים. בין המעכבים החזקים נמצאות התרופות הבאות:
Atazanavir, Clarithromycin, Conivaptan, Darunavir, Delavirdine, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Isoniazid, Itraconazole, Ketoconazole, Ketoconazole (Systemic), Lopinavir, Nefazodone, Nelfinavir, NiCARdipine, Posaconazole, QuiNIDine, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazole.
כדאי לבדוק אם תרופה מהווה סובסטרט של ציטוכרום זה לפני רישום יחד עם מעכב שלו שכן האפקט עלול להיות מסוכן.
Digoxin - נוסף לתרופות שהזכרנו קודם כחוסמי סידן מקבוצת ה-Nondhydropiridines ו-Amiodarone, שמאוד לא רצוי לשלבם, כוללת קבוצת התרופות הן אינטראקציות חמורות עם Digoxin.
תרופות נוספות - תרופות אנטי-מלריות (Aminoquinolines), Cyclosporine, Itraconazole, Macrolide Antibiotics ו-Quinidine מעלות רמת Digoxin, יש לעקוב בזהירות אחר רמתו ולהתאים את המינון. אפשרות נוספת היא להפחית את מינון ה- Digoxin מראש ב-50%-25% ולעקוב אחר הרמה. תרופה נוספת שלה אינטראקציה היא Dronedarone. התרופה מגבירה את אפקט ה-Digoxin על ה-AV-node וכן מעלה את רמתו. אם חייבים להשתמש בשילוב יש להפחית את מינון ה-Digoxin בחצי, ולעקוב הן אחרי רמתו בנסיוב והן מעקב אלקטרוקרדיוגרפי (18).
מפאת חוסר המקום ואורך המאמר לא נדון בכל קבוצת התרופות האנטי-אריתמיות. תרופות אלה נמצאות בשימוש נרחב למדי ויש מקום לדון בהן במאמר נפרד. בשלב זה אני ממליץ לבדוק אינטראקציות לפני רישומן.
גם Warfarin יכול להיחשב כתרופה "קרדיאלית", אך לא נדון בו כיוון שלתרופה זו מספר כה גדול של אינטראקציות שלא ניתן לזכרן. לדעתי חיוני להקפיד לבדוק את האינטראקציות של Warfarin עם התרופות ותוספי המזון בהם מטופל החולה לפני תחילת הטיפול (20,19).

סיכום
לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים ממחלות לב יש אינטראקציות בין-תרופתיות מרובות. כדי להימנע מטעויות ברישום חשוב להכיר את התרופות בהן משתמשים, וכן חיוני לדעתי, להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא האינטראקציות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים עלינו מלאכה סיזיפית זו.

References
1. Belz GG, Doering W, Munkes R, et al. Interaction Between Digoxin and Calcium Antagonists and Antiarrhythmic Drugs. Clin Pharmacol Ther 1983;33:410-417
2. Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The Influence of Verapamil on Serum Digoxin Concentrations. Circulation 1982;65:998-1003
3. Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al. Immediate Cardiovascular Responses to Oral Prazosin-Effects of Concurrent Beta-Blockers. Clin Pharmacol Ther 1981;29(3):303-309
4. Uroxatral (package insert). New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc, 2003
5. Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Metoprolol and Dronedarone in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers Healthy Subjects. Fundam Clin Pharmacol 2004;18(1):113-123
6. Onrust SV, Lamb HM, Balfour B. Rituximab, Drugs 1999;58(1):79-88
7. Skogh M. Extracts of Ginkgo Biloba and Bleeding or Haemorrhage. Lancet 1998;352(9134):1145-1146
8. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944
9. Marchlinski FE, Buxton AE, Miller JM, et al. Amiodarone Versus Amiodarone and a Type IA Agent for Treatment of Patients with Rapid Ventricular Tachycardia. Circulation 1986;74(5):1037-1043
10. Lee TH, Friedman PL, Goldman L, et al. Sinus Arrest and Hypotension with Combined Amiodarone-Diltiazem Therapy. Am Heart J 1985;109:163-164
11. Oetgen WJ, Sobol SM, Tri TB, et al. Amiodarone-Digoxin Interaction. Clinical and Experimental Observations. Chest 1984;86(1):75-79
12. Dupont P, Hunt I, Goldberg L, et al. Colchicine Myoneuropathy in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2002;15:374-376
13. Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General Framework for the Quantitative Prediction of CYP3A4-Mediated Oral Drug Interactions Based on the AUC Increase by Coadministration of Standard Drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-696
14. Troger U, Lins H, Scherrmann JM, et al. Tetraparesis Associated with Colchicine Is Probably Due to Inhibition by Verapamil of the P-glycoprotein Efflux Pump in the Blood-Brain Barrier. BMJ 2005;331(7517):613
15. Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions Between Calcium Channel Blockers and The Anticonvulsants Carbamazepine and Phenytoin. Neurology 41:740-742
16. Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-Nifedipine Interaction as Possible Cause of Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother 2005;39(3):538-542
17. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, et al. Sildenafil Citrate and Blood-Pressure-Lowering Drugs: Results of Drug Interaction Studies with an Organic Nitrate and a Calcium Antagonist. Am J Cardiol 1999;83:21-28
18. Prescribing information. Multaq (dronedarone). Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis US 2009
19. Martinowitz U, Rabinovich J, Goldfarb D, et al. Interaction Between Warfarin Sodium and Amiodarone. NEJM 1981;304(11):671-672
20. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, et al. Bleeding Complications Associated with Combinations of Aspirin, Thienopyridine Derivatives, and Warfarin in Elderly Patients Following Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2005;165:784-789

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©